導(dǎo)讀
癲癇性腦病是一組嚴(yán)重的癲癇疾病，病因復(fù)雜。多個(gè)基因與癲癇性腦病的發(fā)生有關(guān)。盡管下一代測序技術(shù)（NGS）可以揭示癲癇性腦病的許多新變異，但評估這些基因變異的致病性仍具有挑戰(zhàn)性。在評估患者中經(jīng)鑒定的基因變異的致病性之前，確定癲癇性腦病中基因的致病潛力是關(guān)鍵的。
基因變異與人類健康的關(guān)系，即基因致病性的問題，是當(dāng)前全世界最前沿、最重要的25個(gè)科學(xué)問題之一，且被列為第4個(gè)科學(xué)大問題。而關(guān)于基因及其變異是否致病，如何對其致病性進(jìn)行評估，目前全世界尚無統(tǒng)一的方法和評判標(biāo)準(zhǔn)。
廣州醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院癲癇中心廖衛(wèi)平教授團(tuán)隊(duì)近日在《Nature》雜志子刊《Genetics in Medicine》（IF：8.2）上發(fā)表論文，在世界上首次提出基因致病潛力的評估指南。該指南為臨床醫(yī)生判斷基因的致病性提供了有效且實(shí)用的工具，以積極推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療在臨床的應(yīng)用。
廖衛(wèi)平教授課題組長期致力于基因致病性的研究，首次提出了基因致病潛力的研究方法；并以癲癇性腦病為例，總結(jié)了癲癇性腦病相關(guān)基因的致病性的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)地提出了基因致病潛力的評估指南，這也是目前世界上首個(gè)在基因?qū)用孢M(jìn)行致病潛力評估的指南。
研究回顧
本研究檢索了Pubmed數(shù)據(jù)庫建庫至2017年11月的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟定義的分類（1989,2001和2010），以下癲癇性腦病的相關(guān)病癥納入分析：早發(fā)性肌陣攣腦病、大田原綜合征、West綜合征（或嬰兒痙攣癥）、Dravet綜合征（或稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）、Lennox-Gastaut綜合征、Landau-Kleffner綜合征等。同時(shí)，在基因測序技術(shù)方面，研究選擇了三種主要的NGS技術(shù)（基因組測序、外顯子組測序和靶向測序）納入分析。
研究結(jié)果顯示：
? 共納入151篇文獻(xiàn)用于鑒定癲癇性腦病的新基因變異，其中包括134種基因和704種新變異。
? 研究總結(jié)了癲癇性腦病的變異及其基因型、功能改變和亞表型（即這些基因先前定義的表型），并評估了各基因與癲癇性腦病之間的關(guān)系（表1，表2）。
表1 癲癇性腦病中離子通道基因的基因型、功能改變和變異表型
表2 癲癇性腦病中非離子通道基因的基因型、功能改變和變異表型
? 在對證據(jù)的分析基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步總結(jié)了癲癇性腦病相關(guān)基因的致病潛力及其致病基因型和致病功能型（表3），并提出了一項(xiàng)評估癲癇性腦病相關(guān)基因致病潛力的指南（表4）。
表3 癲癇性腦病中基因致病潛力、功能改變和基因型的總結(jié)
表4 評價(jià)癲癇腦病變中有新變異基因致病潛能的指南
研究啟示
廖教授團(tuán)隊(duì)從臨床實(shí)際出發(fā)，突破傳統(tǒng)思維，在世界上首次提出了“基因致病潛力（Pathogenic potential of genes）”這一概念。
考慮基因本身沒有致病性，其所編碼的蛋白質(zhì)是人體正常功能的基礎(chǔ)。只有當(dāng)基因發(fā)生突變，基因功能異常使得蛋白質(zhì)的功能受損甚至缺失時(shí)，才有可能致病。因此，基因的“致病潛力”是評價(jià)所謂“基因致病性”的基本出發(fā)點(diǎn)；同時(shí)還認(rèn)為，基因的致病性還跟基因突變導(dǎo)致的功能改變類型有關(guān)。
基因突變可以產(chǎn)生不同的功能變化，有的改變（功能型）是不致病的。由此，廖衛(wèi)平教授創(chuàng)造性地提出了一個(gè)新的術(shù)語——致病功能型（Funotype），并提出具有明確的基因型-功能性-臨床表型相關(guān)性是基因致病性評估中一個(gè)重要的組成部分。
通俗地理解，即基因突變可以產(chǎn)生特定的功能型，而相應(yīng)特定的功能型可以導(dǎo)致臨床特定的疾病類型。例如，I型鈉通道基因SCN1A突變可以導(dǎo)致鈉通道功能喪失，臨床通常表現(xiàn)為難治性重癥癲癇類型——Dravet綜合征；而功能增加型SCN1A突變則導(dǎo)致的是輕型癲癇——全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。功能增加型的SCN8A基因突變是致病的，而功能喪失型的SCN8A突變可能就不具有致病性。
此外，廖衛(wèi)平教授研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有報(bào)道的基因不一定都是真正致病的。本研究總結(jié)了74個(gè)目前報(bào)道的癲癇性腦病基因，其中具有明確致病性的只有24個(gè)，27個(gè)為可能致病，另外23個(gè)則可能不致病。
哪些基因致病，哪些突變與疾病有關(guān)，是目前臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)棘手問題，也是重要的科學(xué)問題。廖衛(wèi)平教授“基因致病潛力評估指南”的提出，為臨床醫(yī)生判斷基因致病性提供了便捷的評估工具，并為臨床個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療、遺傳咨詢提供了理論指導(dǎo)依據(jù)。
醫(yī)脈通編譯自：He N, Lin Z and Liao W, et al. Evaluating the pathogenic potential of genes with de novo variants in epileptic encephalopathies. Genetics in Medicine, 2018.
